Potentiel behandling af kognitive virkninger af stressrelaterede lidelser, herunder PTSD


Columbia University Medical Center (CUMC) forskere har identificeret en potentiel medicinsk behandling for de kognitive effekter af stress-relaterede lidelser, herunder post-traumatisk stress disorder (PTSD). Undersøgelsen, som blev gennemført i en musemodel af PTSD, viser, at en eksperimentel stof kaldet S107, en af ​​en ny klasse af forbindelser kaldet små molekyler Rycals, forhindrede underskud i indlæring og hukommelse er forbundet med stress-relaterede lidelser.

Resultaterne blev offentliggjort 30 August i online-udgaven af ​​Cell.

"Med den dramatiske stigning i tilfælde af PTSD blandt vore veteraner, og senere almindelige lidelser såsom hjerteanfald, er der et presserende behov for nye og bedre behandlinger af denne invaliderende sygdom," siger lederen af ​​undersøgelsen Andrew R . Marks, MD, formand og professor i fysiologi og cellulære biofysik, Clyde og Helen Wu professor i medicin og direktør for Center for Molekylær Kardiologi på CUMC Wu. "Vores undersøgelse giver nye oplysninger om den mekanisme af kognitive forstyrrelser relateret til stress, samt en potentiel behandling baseret på forståelsen af ​​denne mekanisme."



PTSD er en invaliderende angst udløst af en traumatisk oplevelse, der spænder fra en engangs-begivenhed, såsom fysiske overgreb til kronisk stress, som de havde oplevet under krigen. Patienterne er almindeligt behandles med støttende terapier, herunder antipsykotika, antidepressiva, angstdæmpende medicin, og psykoterapi. Men der er i øjeblikket ingen specifik behandling for PTSD og relaterede lidelser.

Adskillige undersøgelser har vist, at kronisk stress kan påvirke strukturen og funktionen af ​​neuroner i hjernen. Forskere har foreslået, at disse virkninger kan bidrage til neuropsykiatriske lidelser, herunder PTSD, som involverer symptomer på kognitiv dysfunktion. Men præcis hvad det ligner kognitiv dysfunktion (manifesteret som svækket indlæring og hukommelse) var ikke klart.

Baseret på hans tidligere arbejde i hjertesygdomme og muskuløs, Dr. Marks begrundet, at kronisk stress kan føre til PTSD ved at destabilisere ryanodine receptor type 2 (RyR2) i hippocampus, hjernen region, der spiller en central rolle for den " indlæring og hukommelse. RyR2 er kanaler, der regulerer niveauet af calcium i neuroner, som er afgørende for overlevelse og funktion af celler.

I tidligere undersøgelser af mus, har Dr. Marks og hans team vist, at stress kan forårsage RyR2 kanaler i hjertemusklen til at miste calcium resulterer i hjertesvigt og arytmier. Efterfølgende undersøgelser i musemodeller, der foretages af laboratoriet Dr. Marks 'har vist, at kanalerne RYR1 utæt (en nært beslægtet calcium kanal) i skeletmuskulaturen kan bidrage til Duchenne muskeldystrofi, lemmer-hofteholder muskelsvind og aldersrelateret svaghed muskel.

For at kontrollere, om de utætte RyR2 kanaler er en faktor i kognitive forstyrrelser relateret til stress, brugte forskerne en klassisk model for PTSD, som indebaerer, at musene for krisesituationer, for i tre uger. Dette rejser deres kortikosteroid niveauer (en klassisk indikator af stress) og aktiverer gener vides at blive udtrykt som reaktion på stress.

"Når vi undersøgte hippocampale neuroner i de stressede mus, fandt vi, at deres RyR2 kanaler var blevet destabiliseret og permeable end kanalerne fra normale ikke-stressede mus, som ikke lækker. Der var en ombygning af de kanaler, som vi havde allerede set i hjerte og skeletmuskulatur fra dyremodeller af kroniske sygdomme, herunder hjertesvigt og muskelsvind. Vi fandt de samme utætte kanaler i prøver fra patienter med disse lidelser, men ikke i de raske mennesker ", sagde Dr. Marks.

"Det næste spørgsmål er: Har de kanaler, som mister indflydelse hukommelse og indlæring, to funktioner, der er nedsat hos personer med PTSD?" sagde Dr. Marks. "Brug klassiske adfærdsmæssige og kognitive funktionstest, herunder en vand-labyrint og test-objekt anerkendelse, fandt vi, at stressede mus udviklede dyb kognitiv svækkelse påvirker både indlæring og hukommelse."

Forskerne har bekræftet, at hippocampus RyR2 kanalerne var involveret i kognitive tilbagegang af musene på to måder. Først, når musene fik Rycal S107, et nyt lægemiddel undersøgt i laboratoriet Dr. Marks ', som forhindrer calcium tab ved at stabilisere RyR2 kanaler, den kognitive funktion blev ikke påvirket ved eksponering for kronisk stress. Andet forskerne skabt en stamme af mus, hvor stress-signaler ikke kan destabilisere RyR2 kanaler hippocampus. Når disse mus blev udsat for kronisk stress, viste de tegn på kognitiv svækkelse.

Marks forventer, at kliniske forsøg med S107, eller en lignende Rycal, til behandling af PTSD kan begynde inden for få år. En anden Rycal øjeblikket testet på patienter med hjertesvigt og arytmier.

Forskerne undersøger også den rolle, disse RyR2 kanaler i neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom.

Denne forskning blev støttet af National Institutes of Health giver RO1-HL56180 og RO1-NS049442.


19

Kommentarer - 0

Ingen kommentar

Tilføj en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn tilbage: 3000
captcha