Subtile endringer i PTEN tumorsuppressorgen kan fastslå kreft mottakelighet


Det er et akseptert faktum at genetikk spiller en sentral rolle i en persons mottakelighet for kreft, og at hele livet, kan mutasjoner skade tumorsuppressorgener (TSGs) øke sjansene for å utvikle kreftsvulster videre.

Nå er en ny studie ledet av forskere ved Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) viser at endringene, selv subtile uttrykk for PTEN tumorsuppressorgen kan signifikant øke kreft mottakelighet i bestemte vev, noe som tyder på at miljøfaktorer som kosthold eller eksponering for kreftfremkallende, kan ha en mer dramatisk effekt på tumorvekst enn tidligere anerkjent. Vises i spørsmålet Advance online denne uken i Nature Genetics, resultatene tyder en ny modell for rollen som tumorsuppressorgener i utbruddet av kreft, og kan være uvurderlig for utviklingen av diagnostiske tester som fokuserer på disse genetiske endringer.

"Mer enn 30 år siden, ble det foreslått at en persons mottakelighet for kreft var avhengig av en modell" to-hit "," forklarer Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, direktør for Kreft Genetics Program ved BIDMC og George C. Reisman Professor i medisin ved Harvard Medical School. Dette betydde at det måtte være to genetiske endringer av en enkelt tumorsuppressorgen (TSG) for å aktivere svulst utvikling - ett gen ville være mangler fra fødselen, mens andre ville gå tapt til andre faktorer i løpet av livet.



"Vår studie tilfører en ny dimensjon til denne modellen Knudsonian [så oppkalt etter sin skaper, kreft genetiker Alfred Knudson] viser at kreft mottakelighet kan kjøres i bestemte vev ved en progressiv - men lys - kontinuerlig reduksjon av nivåene av tumor suppressor ", forklarer Pandolfi. . "Følgelig kan subtil modulering av TSG nivåer føre til økt mottakelighet for kreft Dette innebærer at en annen faktor som påvirker nivåene av PTEN - kjemi, vekttap, andre kreftfremkallende - kan øke følsomheten av svulsten, selv i fravær av en genetisk mutasjon i fullt utviklet. "

Tumorsuppressorgener fungere å bremse ned celledeling, DNA-reparasjon og alarm skadede celler til å hjelpe når det er på tide å dø, og PTEN er ett eksempel. (I tillegg til å forhindre ukontrollert cellevekst, er PTEN også ansvarlig for å kontrollere cellebevegelse eller migrasjon, styring av adhesjon av celler til omgivende vev, og bidrar til å styre dannelsen av nye blodceller). Men når STG er fraværende eller ikke fungerer - slik tilfellet er for en genetisk mutasjon - celler kan formere seg for raskt, vokser ut av kontroll, og fører til utvikling av kreftsvulster.

I de senere årene, med bruk av funksjonell genomforskning, ideen om at subtile endringer TSG nivåer kan påvirke svulst utvikling hadde blitt foreslått, men ikke formelt undersøkt. For å teste denne hypotesen, den Pandolfi Laget skapte en musemodell for PTEN uttrykker genet til om lag 80 prosent av totalt antall nivåer. Da, de brukte et gen tilnærming som driver en transkripsjonen forstyrrelser av PTEN-genet, som resulterer i produksjon av protein ineffektiv målretting. Forfatterne rapporterer at tilstedeværelsen av et allel målrettet ført til 80 prosent av PTEN ekspresjon sammenlignet med det normale nivå av PTEN uttrykt i spesifikke vev - i dette tilfellet, vevet av melkekjertelen. Og, som forventet, forskerne har også identifisert en økt forekomst av svulster på melkekjertler i disse musene, og gjennom forsiktig histopatologiske og molekylær analyse var i stand til å vise at brystkjerteltumorer vedlikeholdt både målet og villtype alleler PTEN intakt.

"Disse musene viste høy forekomst av brystkreft og i fravær av flere endringer i PTEN genet", forklarer Pandolfi. "Dette bekrefter at PTEN-genet er et" kvasi-utilstrekkelig tumor suppressor, slik at selv en 20 prosent reduksjon tynn gen er tilstrekkelig til å svekke dets fulle aktivitet av et tumor-undertrykkende ».

Dette funnet, forfatterne sier, er enormt viktig som genetiske endringer i kreft blir oppdaget, studert, vurdert og behandlet. "Fra et diagnostisk synspunkt, våre resultater oppmuntre til gjennomføring av kvantitative metoder for å vurdere nivået av uttrykk av kreft genet, og utformingen av behandlinger orientert å målrette disse endringene," skriver de. Legger Pandolfi, "Vår umiddelbare mål er å utvikle en gentest for å bruke for screening pasienter med risiko for å utvikle brystkreft. Denne testen kan også være nyttig for å forutsi utfallet av visse behandlinger [dvs. Trastuzumab] for pasienter med brystkreft. "

Medforfattere inkluderer BIDMC etterforskere Andrea Alimonti, Arkaitz Carracedo og John Clohessy, Caterina Nardella, Ainara Egia, Leonardo Salmena, Katia Sampieri og William J. Haveman; Edi Brogi av Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Andrea Richardson fra Brigham and Women Hospital; Jiangwen Zhang fra Harvard University; og Lloyd Trotman av Cold Spring Harbor Laboratory.

Denne studien ble støttet delvis med tilskudd fra National Cancer Institute og støtte fra European Molecular Biology Organization.

0

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha