Reseptoraktiveringen Ups Utvikling av forstadier tarmpolypper


NASHVILLE, Tenn -. Vanderbilt-Ingram Cancer Center forskere har gitt det første bevis på at aktivering av en bestemt cellulær reseptor signifikant øker utviklingen av forstadier polypper i tarmen. Resultatene tyder på en ny strategi for forebygging av tykktarmskreft ved å blokkere aktivering av denne reseptoren.

Men de også heve forsiktighet om en økt risiko for tykktarmskreft blant folk som tar narkotika som aktiverer reseptoren. Slike stoffer er for tiden under klinisk utvikling for behandling av fedme og aterosklerose.

Forskerne rapporterer sine funn 2 februar i den elektroniske versjonen av tidsskriftet Nature Medicine. Papiret er planlagt for publisering i papiravisen neste måned.



Arbeidet ble finansiert delvis av National Colorectal Cancer Research Alliance (NCCRA), et initiativ ledet av NBCs Katie Couric, Lily Tartikoff og Entertainment Industry Foundation. Annen støtte kom fra T.J. Martell Foundation for leukemi, og National Cancer Institute.

Gruppen funnet at blant musene med en spesifikk genetisk mutasjon - en som ligger mellom 80 prosent av humane pasienter med kolorektal kreft - forekomsten av store kolon polypper femdoblet med behandling av en forbindelse kjent for å binde meget spesielt for peroksisomproliferatoraktivert reseptor delta (PPAR-delta).

"Dette er svært viktig fordi det er disse større polypper som er mest sannsynlig å utvikle tarmkreft," sier Raymond N. DuBois, MD, PhD, Hortense B. Ingram professor i molekylær onkologi, professor i medisin og knytte direktør av kreft forebygging, kontroll og forskning befolkning på Vanderbilt-Ingram.

Teamet er interessert i den potensielle rolle PPAR-delta i utviklingen av kreft i tykktarm og endetarm, etter å observere at reseptoren overuttrykkes i svulster av tykktarmskreft mer. Som en del av pågående forskningslaboratorium i enzymet cyklooksygenase-2 (COX-2), og dens rolle i kreft i tykktarm og endetarm, gruppen bemerkes at PPAR-delta aktiveres av et produkt av COX-2-prostaglandiner. Raju Gupta, en medisinsk student og medlem av Vanderbilt DuBois 'laboratorium, rapporterte disse funnene i Proceedings of National Academy of Sciences i 2000. Dr. Bert Vogel og kolleger ved Johns Hopkins' Sidney Kimmel Cancer Center rapporterte lignende resultater et år tidligere i tidsskriftet Cell.

Bevis for en direkte rolle for PPAR-delta i kolorektal kreft har vært blandet; Men forskerne Vanderbilt-Ingram bemerket, disse studiene ikke teste agonister (som aktiverer reseptorer) som binder sterkt til PPAR-delta uten tilsvarende tiltrekning til to andre former for reseptoren, kalt PPAR-alfa og PPAR-gamma.

De valgte et molekyl for dette arbeidet med høy spesifisitet for delta-versjonen av reseptoren, kjent som GW501516. De testet denne ligand (et molekyl som binder til en reseptor) i mus med en mutasjon i APC-genet er kjent. "APC-mutasjoner er funnet i alle personer med en arvelig form for kreft i tykktarmen kalles familiær adenomatøs polypose (FAP), og er sett i 80 prosent av sporadiske kolorektal kreft, så mutasjonen er svært viktig for kreft i tykktarm og endetarm hos mennesker, "sier DuBois.

I samsvar med publiserte data, utviklet ubehandlede mus gjennomsnittlig 30 polypper i tynntarmen, og et gjennomsnitt på 1,4 polypper i tykktarmen. Behandlingen med GW501516 har ført til en dobling av de små intestinal polypper og ingen endring i kolon polypper.

På grunn av at størrelsen av polyppene er en uavhengig risikofaktor for utviklingen av kolorektal kreft, forskerne evaluert data basert på størrelsen av polyppene. Interessant nok er dette hvor virkningene av behandlingen var mer dramatisk - mus behandlet med PPAR-delta-agonist utviklet fem ganger mer polypper større enn 2 mm. Polyppene ble undersøkt under et mikroskop, og polypper fra de behandlede mus var mye større og viste mer dysplasi (unormalt utseende) enn de ubehandlede mus. Forandringer er kjent for å være en forløper for ondartet sykdom.

Forskerne gjennomførte cellekulturstudier for å eliminere eventuelle effekter av GW501516 som ikke var knyttet til aktivering av PPAR-delta. De behandlede villtype-celler og celler som er utviklet for å fjerne PPAR-delta-genet. Det var ingen endring i celleproliferasjon; Imidlertid førte behandling med GW501516 undertrykte betydelig apoptose (programmert celledød) i villtype-celler, men ikke i celler som mangler PPAR-delta.

"Disse resultatene hevder at PPAR-delta stimulerer tarm adenom utvikling og størrelse ved å aktivere antiapoptotic trasé i tarmepitelceller," skriver forskerne. Fordi cellene unngå celledød, har en overlevelsesfordel, DuBois nærmere forklart, hvilket antyder at PPAR-delta kan spille en rolle ved kreft i tykktarm og endetarm, ikke initierer utviklingen av polypper, men for å akselerere deres vekst.

Videre forskning er nødvendig, herunder kontroll av resultatene i APC mutante mus, som er designet for å eliminere reseptor PPAR-delta. Men forskerne bemerket, "PPAR-delta kan være et attraktivt mål for utvikling av små molekyl antagonister som chemopreventive eller kjemoterapeutiske midler for tykk- og endetarmskreft."

Fordi APC-mutasjoner er til stede i alle personer med FAP, antyder denne forskningen at pasienter med denne lidelsen har arvet bør ikke ta PPAR-delta agonister for andre indikasjoner. Forskerne advarer også at fordi mutasjonen skjer i de fleste sporadiske kolorektale tumorer, personer med pre-eksisterende polypper som tar PPAR-delta agonister kan også bli betydelig økt risiko for kreft i tykktarm og endetarm.

I tillegg til Gupta og DuBois, medforfattere er Dinghzi Wang, Sharada Katkuri (Department of Medicine), Haibin Wang og Sudhansu K. Dey (avdelinger i pediatri og celle og utviklingsbiologi).

###

Vanderbilt-Ingram Cancer Center, en del av Vanderbilt University, er en av bare 38 National Cancer Institute-utpekt Comprehensive Cancer Center i USA, og den eneste slikt senter i Tennessee. For mer informasjon, besøk http://www.vicc.org.

18

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha