Molekylære mekanismen av de vanligste formene for nyresykdom identifisert


Massachusetts General Hospital (MGH) forskere har identifisert en viktig mekanisme underliggende proteinuri - overflødig protein i urinen som betyr en ruptur av filtreringsprosessen i nyrene. De fant at et protein som kalles dynamin er nødvendig for funksjonen til en grunnleggende struktur av filter kalt podocyte, og at utviklingen av et bestemt enzym dynamin vil føre podocytes å bryte ned, slik at proteinet kan renne ut blod.

I sin rapport i august Journal of Clinical Investigation, forskere beskriver også hvordan endrede former for dynamin kan være i stand til å stoppe prosessen og gjenopprette nyrefunksjon.

"Proteinuri rammer hundrevis av millioner av mennesker rundt om i verden, og er en betydelig risikofaktor for nyresvikt og kardiovaskulære komplikasjoner", sier Jochen Reiser, MD, PhD, direktør for Program i Glomerular Disease på MGH Nedsatt divisjon, en av studiens ledende forfattere. "Vår rapport er den første til å beskrive en mekanisme av ikke-arvet proteinuri og antyder en mulig behandling rettet mot denne mekanismen." Studien var lik samarbeid mellom to forskergrupper uavhengig MGH-nyre, den andre ledet av co-senior forfatter Sanja Sever, PhD.



Nyrenes filtrerings aktiviteten foregår i grupper av blodkar kalt glomeruli. Innenfor disse strukturene, utvidelser fra celler som kalles podocytes vikle rundt blodkar. Små sprekker i podocytes filtermaterialer av vann og overskytende avfall, opprettholde de større proteiner og blodceller inne fartøyene. I flere typer nyresykdom, podocytes krympe og mister sin struktur, noe som utvider sprekker filtrering, slik at proteinmolekylene i urinen.

Den aktuelle studien var designet for å undersøke hvilken rolle cathepsin L (CATL), et enzym som bryter ned proteiner i cellulære strukturer som kalles lysosomer normalt og tidligere rapporter at forslag kan være involvert i proteinuri. Forskerne først analysert glomeruli fra pasienter med forskjellige former for nyresykdom, og har funnet at nivåene av CATL var to eller flere ganger høyere enn i individer uten nyresykdom. Dyrestudier har vist at en behandling for å indusere proteinuri økte aktiviteten av CATL ikke bare i lysosomer, men også i cytoplasma av podocytes forårsaker strukturelle sammensetning av utvidelser filtrering, et resultat ikke sett i mus helt mangler genet for CATL.

Et søk for målproteinet av CATL i proteinuri ført til dynamin, et enzym som mange typer celler bruker i å bringe reseptorer og andre proteiner i den ytre membran inn i cytoplasma. Forskere har funnet bevis for at dynamin er tilstede i podocytes av normale mus men redusert etter proteinuri induserende behandling. Ble ikke observert denne reduksjonen i mus CATL-knockout, noe som tyder på at CATL ble rettet dynamin. Også in vivo og in vitro bekreftet at CATL skillet er en del av felles dynamin og identifiserte flere endrede former for dynamin som synes å være beskyttet mot aktiviteter CATL.

"Injeksjoner av to spesifikke mutasjoner dynamin i mus behandlet for å indusere store proteinuri produsert en slående effekt - protein i urinen nesten helt forsvunnet", sier Sever. "Så vidt vi vet, er dette den første vellykkede forsøk på å forbedre strukturen og funksjonen til nyrene direkte og antyder en potensiell terapi for proteinuri forbundet med flere lidelser." Reiser og Sever er begge amanuenser i medisin på Harvard Medical School.

Videre studier av MGH Konsernet vil fokusere på nøyaktig hvordan de endrede former for dynamin redning podocyte funksjon og om måter å oversette disse resultatene, for som et patent er utstedt, i en egnet behandling for menneskelige pasienter. Studien ble støttet med tilskudd fra American Society of nefrologi, National Institutes of Health, og stiftelsen KMD.

Ekstra medforfattere er Mehmet Altintas, PhD, Sharif Nankoe, Mцller Clemens, David Ko Chang-Wei Li, MD, PhD, Elizabeth King, og Boris Nikolic, MD, PhD, fra MGH-nefrologi; Joel Henderson, MD, PhD, Brigham and Women Hospital; Lianne Hsing og Alexander Rudensky, PhD, Howard Hughes Medical Institute og University of Washington; Ann Erickson, PhD, University of North Carolina; Clemens Cohen, MD, University of Monaco av Bayern; Matthias Kretzler, MD, University of Michigan, og Dontscho Kerjaschki, MD, Medical University of Vienna.

0

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha