Kreftsvulster gi informasjon pro-metastatisk i vesikler utskilt


Kreftforskere har kjent i over et århundre at de ulike typer kreft utvikler seg bare i bestemte organer favoritt. Men ingen har vært i stand til å fastslå mekanismene for organspesifikk metastaser, den såkalte "frø og jord" teorien om 1889. De nye opplysninger som kan bidra til å kaste lys over denne hypotesen ble gitt av et team av forskere fra Weill Cornell Medical College, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, og deres allierte, foreslår en ny mekanisme kontrollere kreft metastase som tilbyr fersk potensiell diagnostisk og behandling.

Funnene, som nylig ble publisert online i Nature Medicine, viser at melanom kreftceller slipper små blærer "exosome" (mikroskopiske partikler som "bobler" fylt med mange ulike molekyler, som proteiner og nukleinsyrer) som reiser til beinet, lever, lunge og hjerne. Denne cellemateriale sikringer med disse organene og etablerer et miljø moden for spredning av kreftceller.

Disse farlige kreft exosomes har mange effekter, forskere sier, for eksempel utløse betennelse, fremme blodårer og "utdanne" de stamceller i benmargen til å delta i metastatisk kaskade snart skal komme.



Det faktum at disse exosomes sirkulere i blodet - og derfor er lett målbare og tilgjengelig - kan gi en fordel til kreft diagnose, prognose og behandling, sier forskerne.

"The exosome profil kan være nyttig på mange måter - for å bidra til å oppdage kreft tidlig, for å forutsi tumor aggressivitet og respons på kjemoterapi eller annen behandling av en pasient, og for å forstå risikoen for kreft tilbakefall eller spredning før tradisjonelle metoder ville være i stand til, "sier Dr. David C. Lyden, den Stavros Niarchos S. Førsteamanuensis i Pediatric Cardiology, førsteamanuensis i pediatri og Cell og utviklingsbiologi ved Weill Cornell Medical College og pediatrisk nevro onkolog ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

"Vi tror at hver tumortype vil ha sin egen exosomal protein profil som vil representere hver subtype av kreft," sier Dr. Jacqueline F. Bromberg, førsteamanuensis behandlende lege ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center og førsteamanuensis i medisin ved Weill Cornell, som studere brystkreft. "Proteiner exosomal vil være nyttig for prognosen i å forutsi hvilke pasienter, inkludert de som utvikler tiårene etter første diagnose av sykdommen, vil trolig være i fare for fremtidig metastatisk sykdom."

Dr. Lyden og Dr. Bromberg er co-senior forfatterne av studien.

Forfatter av studien, Dr. Hector Peinado, professor i molekylær biologi ved Institutt for Pediatrics ved Weill Cornell Medical College, sier studien antyder at effektiv kreftbehandling må være flere lag. "Dersom det i fremtiden, var vi i stand til å finne en måte å kontrollere" utdanning "av benmargceller, samt utgivelsen og innhold av kreft exosomes i kreftpasienter, vil vi være i stand til å begrense og redusere den spredning av kreft, og forbedre livskvaliteten og overlevelse av pasienten ", sier han.

Not Just søppelsekker

Dr. Lyden og hans kolleger har lenge prøvd å dekode de biokjemiske prosessene som produserer den "pre-metastatisk nisje" - områder i fjerntliggende organer, som er klar til å gi en pleie hjemme for celler som spres fra en primærtumor . Han og hans kolleger var den første til å identifisere celler avledet fra benmarg (BMDCs) ble funnet å være avgjørende for dannelsen av denne nisjen. Denne studien søkt å forstå signalene som BMDCs klar til å gjøre jobben sin til nisje. De så på exosomes, mikrovesikler utskilt av alle celler, som lenge har vært antatt å være bare søppelsekker for å dumpe cellulære proteiner som brukes. Nylig har imidlertid blitt funnet exosomes inneholder RNA, inkludert nukleinsyrer som er tilstede i svulstceller. Interessen for exosomes økt på grunn av sin åpenbare diagnostisk potensial.

Forskerne var interessert i å se om gresset utenfor exosomes melanom faktisk deltok i løpet av kreft - og funnet ut at de gjør, og i stor grad.

"Etter løslatelse fra den primære svulsten, exosomes avledet fra melanom celler smelter sammen med cellene i organer og lymfeknuter metastatisk fjernkontroll, medierer vaskulær leakiness og betennelse, og dermed fremme dannelsen av pre-metastatisk nisjer bedre fremtid metastatisk vekst, "sier Dr. Lyden.

Ifølge Dr. Peinado, er en rekke exosomal proteiner overført fra exosomes for BMDCs hvor de kan omprogrammere eller "utdanne" cellene til å delta i metastatisk kaskade. "Vi fant en oncogent protein, kalt MET, som er produsert av høyt metastatiske svulster og pakket inn i pro-metastatiske exosomes. De kreft exosomes sirkulere, sikring og overføre sin informasjon, inkludert MET onkoprotein, til mange celler, for eksempel celler benmargen, som igjen fremmer en pro-metastatisk fenotype, "sier han.

De fant også at dannelsen av BMDCs fra exosomes er langvarig, og dette kan forklare hvordan en svulst i dvale i flere tiår plutselig utvikler metastatisk sykdom. Disse resultatene er avgjørende, sier Dr. Bromberg, fordi "utdannet benmarg er nøkkelen for tilbakefall av sykdommen og kan også skape en fremtid sekundær kreft."

Undersøke humane blodprøver, fant forskerne en tydelig signatur av exosomal proteiner (inkludert MET) hos pasienter med stadium IV metastatisk melanom som ikke har vært mye som finnes i exosomes blod av pasienter med metastatisk melanom.

De sier at denne signaturen protein kan brukes til å forutsi hvilke pasienter med stadium III sykdom og lokale lymfeknutemetastaser vil deretter gå videre til å utvikle fjernmetastaser. "Metoder for behandling kan startes tidligere i disse høyrisikopasienter for å forhindre utviklingen av sykdommen," sier Dr. Lyden. "Våre resultater har vist at oncoproteinet MET uttrykk, som lett kan analyseres i en enkel blodprøve, kan brukes som en ny markør for metastatisk sykdom i pasienter med melanoma."

Forskerne oppdaget deretter å redusere metastase exosomal-indusert to måter. En måte var å dirigere proteinet, RAB27A, som er ansvarlig for produksjonen av exosomes. En annen var å utdanne proaktivt BMDCs hjelp exosomes produsert av melanomceller, som sjelden metastasize.

"Vi fant at mindre eller ikke-metastatisk exosomal proteiner kan utdanne benmargceller ikke å unngå å delta i den metastatisk prosess," sier Dr. Lyden. "Vi jobber med å finne ut hvilke konkrete exosomal proteiner kan være ansvarlig for å hindre metastatisk engasjement.

"Dette konseptet kan en dag bli brukt til klinikken, hvor ikke-metastatisk exosome proteiner kan bidra til å forhindre akselerasjon av tumorvekst og metastatisk sykdom, slik at pasienter med kreft å leve lenger," sier han.

Medforfattere inkluderer Dr. Irina Matei, Bruno Costa-Silva, Caitlin Williams, Dr. Guillermo Garcнa-Santos, Dr. Ayuko Nitadori-Hoshino, Dr. Karen Badal og Dr. Caitlin Hoffman fra Weill Cornell Medical College; Masha Aleckovic, Dr. Benjamin A Garcia, og Dr. Yibin Kang fra Princeton University; Dr. Simon Lavotshkin fra Columbia University; Dr. Vilma R. Martins fra International Centre for forskning og utdanning, AC Camargo Hospital, Sгo Paulo, Brasil; Dr. Gema Moreno-Bueno og Marta Hergueta-Redondo, Departamento de Bioquнmica, Autуnoma Universidad de Madrid (EMA), Instituto de Investigaciones Biomйdicas 'Alberto Sols', Consejo Superior de Investigaciones Cientнficas (CSIC) -UAM, IdiPAZ (Instituto de Investigaciуn Helse La Paz) og Fundaciуn MD Anderson Cancer Center, Madrid, Spania; Dr. Cyrus M. Ghajar fra Lawrence Berkeley National Laboratory; Dr. Margaret K. Callahan, Dr. Jedd D. Wolchok, Dr. Paul B. Chapman, Dr. Mary Sue Brady, og Dr. Yuan Jianda fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Dr. Johan Skog fra Exosome Diagnostics Inc., New York; og Dr. Rosandra N. Kaplan, fra National Cancer Institute.

Forskningen ble støttet med tilskudd fra Kreft & Blood Foundation of Children, Stiftelsen Manning, Hartwell Foundation, Pediatric Oncology Eksperimentelle Therapeutics Etterforskerne Consortium, Stavros S. Niarchos Foundation, Champalimaud Foundation, The Nancy C. og Daniel P. Paduano Foundation, The Mary Kay Foundation, den amerikanske Hellenic Educational Progressive Association femte District, den Malcolm Hewitt Wiener Foundation, National Cancer Institute, National Foundation for kreftforskning, Susan G. Komen for Cure, Fundaciуn para el Fomento en Asturias de la Investigaciуn Cientнfica Aplicada y la Tecnologнa, Universitetet i Oviedo Foundation, The Beth C. Tortolani Foundation, Sussman Family Fund, Charles og Marjorie Holloway Foundation, Manhasset Breast Cancer Fund, National Institutes of Health, de Amparo en Pesquisa Fundaзгo do Estado de Sгo Paulo , National Science Foundation, George Best Costacos Foundation og American Society for massespektrometri forskningspris.

3

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha