Fosterdød, abort Lenket til genetisk mutasjon


COLUMBUS, Ohio - Forskere har oppdaget at genetisk mutasjon som forårsaker retinoblastom kreft rutine spedbarn fører til fosterdød og spontanabort hos forsøksdyr ved å avbryte den normale funksjoner av morkaken, et funn som kunne tvinge forskere til å revurdere den kraftige genet Rb og hvilken rolle den spiller i å forårsake kreft.

"Dette er en av disse funnene, hvor vårt team var på rett sted til rett tid, og vi kjørte med en anelse", sier Gustavo Leone, en genetiker ved Ohio State University Comprehensive Cancer Center-Arthur G. James Cancer Hospital og Richard J. Solove Research Institute og senior forfatter av studien.

For tyve år siden var Rb-genet først til å bli identifisert som et tumorsuppressorgen - som betyr at ved normal drift, er i stand til å holde cellene til å vokse ut av kontroll. Forskere mener det er en sentral aktør i cellesyklus, snu "på" og "off" på viktige stadier i celledeling. Det er også antatt å være koblet til to viktige prosesser som ofte funksjonere galt når kreft begynner - formering (celle vekst) og apoptose (celledød).



"Det er et slags problem i måten Rb nesten alle kreft vi vet," sier Leo.

Selv Rb mutasjon er lettere koblet med retinoblastom, hadde Leone og hans kolleger fulgt hans innflytelse i forsøksdyr. Forskere har kjent i flere år at mus med to defekte gener Rb alltid utvikle massive nevrale og strukturelle problemer og dør halvveis gjennom sin svangerskapsperioden. Men spørsmålet har alltid vært: hvorfor de bestemte defekter? Hva som foregikk?

Som sett, svaret unngikk dem fordi de var rett og slett vært ute på feil sted.

Skrive 27 februar utgaven av Nature, Leone og kolleger fra USA og Canada har vist at døden av fosteret er faktisk på grunn av en mutasjon-indusert strukturelle endringer i morkaken forårsaket av mutasjon av genet.

"Bevisene var rett foran oss hele tiden, men det var et spørsmål om skiftende oppmerksomhet", sier Leo.

Oppdagelsen kan spores tilbake til en uformell observasjon, men kritisk av et medlem av forskerteamet som hadde jobbet med mus genmodifisert til å mangle et protein kalt E2F3, et sentralt ledd i dalen via Rb. Alain de Bruin, en veterinær patolog som arbeider i laboratoriet av Leone, bemerket at små placentas av musen med mangel på E2F3 virket annerledes. Snarere enn å avfeie det, delte han sin observasjon med Leone.

"Det ville være så lett å overse noe som du ikke vet mye om," sa Leo ", men jeg trodde at konsekvensene kan bli store."

Leone hadde studert banen Rb for noen tid, og han visste at sletting av E2F3, samt to av de proteinene som direkte funksjon Rb (p57 og p27) og førte til celleproliferasjon og defekter i morkaken. Han lurte på om fraværet av Rb vil føre til det samme.

For å teste sin hypotese, de sammenlignet placentas av normale mus med de som bærer mutasjonen Rb. Normale placentas er sammensatt av tre distinkte lag: labyrinten, og spongiotrophoblast lag av trophoblast kjempeceller. Mens alle er viktig i forhold til fosterutviklingen, kan labyrinten være den mest kritiske; det vil si det sted hvor utvekslingen av de mest intime næringsstoffer, oksygen og avfall finner sted mellom fosteret og moren.

De fant at i normale placentas, er en ren og ryddig, med mors blod sinusoids og trofoblaster jevnt fordelt mellom cellene i fosterets blod labyrinten. I placentas defekt Rb imidlertid trofoblaster hadde vokst vilt ut av kontroll, klumper sammen og stoppe matrisen glatte og enda foster eller mor celler som trengs for vekst og utvikling (se illustrasjon) embryo.

Ytterligere tester viste mer diskret forskjellene mellom de to gruppene av mus. I gruppen Rb mangelfull, spredning av trofoblaster redusert med nesten 40 prosent av overflatearealet av overføring av næringsstoffer mellom mor og foster, et funn armert ved prøver som viste en markert reduksjon av mengden av essensielle fettsyrer i de mutante mus sammenlignet normale sortene. Essensielle fettsyrer for vekst - - kan ikke syntetiseres av fosteret og må gis av moren gjennom morkaken.

"Det var ganske klart at mangelen på Rb hadde lammet normal morkakefunksjon," sier Leo. "Embryoene døde av anemi og massiv celledød i nervesystemet om to uker i sin svangerskapsperioden. Det vi måtte gjøre på det tidspunktet var å vise at det var på grunn av en feil av morkaken. Med andre ord, vi kunne skape en Rb mutant mus med en normal morkake? "

Det viser seg at de kunne.

Gjennom to distinkte og svært ulike eksperimentelle tilnærminger, har vist at Rb mangel embryoer med normale placentas var i stand til å være dyktig og å bli født i live. I tillegg er disse embryoer var mangler mange av de problemer som er forbundet med nevrologisk eller utviklings mutasjon Rb. Disse musene "frelst" ble i stor grad tatt vare på anemi og viste ikke død av unormale celler i hjernen.

Gjennom manipulasjon embryonale, Michael Robinson, et medlem av OSUCCC som professor ved Institutt for pediatri ved Ohio State, har skapt en tetraploid embryo - en som hadde to ganger det normale antall kromosomer - med normal funksjon av Rb det, når den slås sammen med Rb mutant diploid embryo, et foster som ble generert Rb mangelfull, men drevet av en normal placenta (se graf).

"Disse dyrene var i stand til å bli ferdig, fordi den normale placenta-med normal funksjon Rb - hjalp dem til å vokse godt", sier Robinson. "Dette forsøket var den første som ga oss bevis på at embryoer som mangler et funksjonelt Rb-genet kan bringes til fødselen hvis i en normal placenta."

Forskerteamet har kommet til samme konklusjon i et annet eksperiment der de var i stand til å isolere ratio Rb-placenta defekter gjennom genteknologi.

Men selv om forskerne var i stand til å lykkes redde de muterte mus, peker Leo ut at alle rottene fullført døde kort tid etter fødselen på grunn av utviklingsmessige defekter i deres skjelettmuskulatur og nervøs hindret dem i å puste riktig .

"Dette leder oss til å konkludere med at det er noen svært komplekse sammenhenger mellom mutasjon og vekst at vi fortsatt trenger å utforske", sier Leo. "Det kan være at Rb er ikke sinnet av alle funksjonene som opprinnelig tenkt. Jeg tror kanskje vi har funnet sterke bevis som tyder på at funksjonen av Rb er avgjørende for den proliferative prosess, men det kan være mer fritt i tråd med apoptose eller celledød. Vi ønsker kanskje å gjennomgå driften av Rb på andre områder. Det vi har lært er at i kreft, som i mange områder av våre liv, mens vi har å jobbe med svært små strukturer, vi kan ikke glemme det store bildet. "

###

Forskningen inkludert arbeid av samarbeidspartnere Ohio State Lizhao Wu, Harold Saavedra, Antonio Trimboli, Jana Opavská, Pamela Wilson, Michael Ostrowski, Thomas Rosol og Michael Weinstein, samt støtte av fakultetet ved Universitetet i Cincinnati og Universitetet i Calgary.

Prosjektet ble finansiert med tilskudd fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, Nasjonalt Senter for Forskningsressurser og Canadian Institutes of Health Research.

The Ohio State University Comprehensive Cancer Center (OSUCCC) er et nettverk av tverrfaglige forskningsprogrammer som omfatter mer enn 200 forskere i 12 høgskoler og Arthur G. James Cancer Hospital og Richard J. Solove Research Institute på campus av Ohio State. OSUCCC medlemmer forske på forebygging, avdekking, diagnostisering og behandling av kreft, genererer over $ 75 millioner årlig i ekstern finansiering.

1

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha