Evolusjonære genetiske verktøy Trace Cancer Clone Lines


Verktøy sofistikert beregning utviklet for å spore utviklingen av artene ved å sammenligne DNA-sekvenser er nå blitt brukt for å overvåke utviklingen av kreft hos mennesker.

Samarbeidet med et team ledet av USC kreftforsker Darryl Shibata og beregningsorientert biolog Simon Tavare spørsmåls den konvensjonelle visdommen om forholdet mellom kolorektal tumorer (karsinomer) og polypper (adenomer) som vanligvis foran dem.

De foreløpige resultatene, hvis de kan bekreftes, kan ha klinisk betydning hensyn ikke-kirurgiske alternativer for behandling av polypper.



Ifølge Shibata, førsteamanuensis ved Institutt for patologi USC Medical School, har onkologer lenge ment at utviklingen av tykktarmskreft er en pågående prosess og lineær, med en normal celle mutasjon i adenom, og adenom deretter mutere videre karsinom. I denne konvensjonelle modellen, er den adenom den direkte forløper til kreft eller stamfar.

Men ifølge den nye studien, publisert i juniutgaven av Journal of Pathology, indikerer evolusjon genetisk analyse at linjene adenom og karsinom kan oppstå fra en vanlig forløper, men deretter utvikles parallelt. I dette scenariet er adenom "mor" av kreft, men snarere en fetter.

Funnene tyder på at den direkte stamfar til kreftceller ikke kan være den mest utbredte celle i en blekksprut. Klonen som omfatter mesteparten av cellene i adenom er genetisk en blindgate med hensyn til kreft. En viktig konsekvens er at i noen tilfeller kan oppstå kreft uten å bli innledet av polypper på alle, det vil si, "den sanne stamfar kan skjules", ifølge Shibata.

Forskeren påpeker at nettopp dette scenariet er noen ganger sett når en pasient med symptomer eller polypper i en enkelt undersøkelse er funnet et år senere for å ha utviklet kreft i tykktarmen. Tradisjonelt ble det antatt at den første eksamen rett og slett glemt å finne polypper eller at evolusjon fra en polypp av kreft skjedde raskere enn vanlig.

Analysen var mulig fordi cellene i kolon unormal studert, adenomer og karsinomer på samme måte, har de alle en spesifikk mutasjon som ødelegger evnen til cellene for å modifisere og korrigere feil i DNA-replikasjon. Som et resultat av disse cellene akkumulere slike feil i et hurtig tempo og konstant.

"Dette gir oss en klokke mutasjon, som vi kan bruke til å spore progresjoner i datter cellelinjer," sier Shibata. Frekvensen endringen gjør dagens genteknologi enkelt sammenligne cellelinjer fra generasjon til generasjon i bestemte deler av den ikke-kodende genom kjent som mikrosatellitter.

Genetiske sekvenser analysert normalt forandrer seg meget langsomt, og celler fra de fleste typer kreft ville ikke forvente å samle mange endringer i livet til sine menneskelige verter. Men disse endringene skjer og akkumuleres i etterfølgende generasjoner av normale celler i geologisk tid. Det er der Tavare, George og Louise Kawamoto Chair i biologi og professor i matematikk ved College of USC av bokstaver, kunst og vitenskap, hadde lært å analysere å studere historie av arten.

Siden den universelle informasjon molekyl, kan DNA-sekvenser bli analysert og sammenlignet uavhengig av deres opprinnelse. "Selv om endringer som normalt akkumuleres over årtusener i normale celler akkumuleres over månedene av disse kreftceller mangel mismatch reparasjon," sier Tavarй, "kan analyseres med matematiske teknikker som ligner."

Analysen, laget på en rekke prøver av celler ved tre forskjellige pasienter, viser at, i det minste i denne gruppen av prøver, er celler av kreftceller og adenom differensiert langt i cellelinjen, lenge før carcinoma ble sett.

Fordi polypper er rutinemessig fjernet når de blir funnet, ikke resultatene tyder på store endringer i klinisk tilnærming til sykdommen, sier Shibata, "som fysisk fjerning ville eliminere både potensielle kreft forløpere skjult eller utilslørt. Men forsøk å redusere polypper med kjemoterapi kan ikke hindre kreft ", som om den nye analysen er riktig, reduksjon i størrelsen på polypper kan reflektere effektivitet mot adenom blindveier og ikke utryddelse av den kongelige avstamning kreft.

Shibata begynte å forske etter å ha lest arbeidet i beregningsorientert biologi og å tenke at teknikkene kan være aktuelt for onkologi, kontaktet Tavare, en internasjonal autoritet på utvikling av beregningsorientert teknikker i molekylær evolusjon.

Utstrakt møte var nødvendig å kjøre eksperiment: "Han visste så lite om hvordan svulster vokser, og jeg visste så lite hans metoder," sa Shibata.

Men håper Shibata å fortsette å arbeide med Tavare og andre for å perfeksjonere sin teknikk for famlet å belyse utviklingen av metastaser, koloniene sendt fra dødelige vekster initialer. De ønsker å spørre, er disse etterkommerne av linjen av tidlig kreft eller produseres kun på et sent stadium av svulst utvikling?

Shibata bemerker at eksisterende teknikker kan dra nytte av kraftige dyremodeller, selv om "mus ikke leve lenge nok til å matche tidsskalaen evolusjons menneskelig svulst," sa han.

Men han er begeistret for utsiktene åpnet av arbeidet, som han sier er første gang den fulle raffinement av teknikkene som er utviklet for å spore evolusjonære endringer ble brukt i studien av svulster.

Samarbeide med Shibata og Tavare ble Jen-Lin Tsao USC Norris Cancer Center avdeling for patologi, Reijo Salovaar og Lauri Aaltonen av Helsinki University Avdeling for patologi og medisinsk genetikk, Helsinki, Finland; og Jeremy R. Jass, University of Queensland, School of Medicine, Herston, Australia.

Forskningen ble støttet med tilskudd fra National Institutes of Health og National Science Foundation.

0

Kommentarer - 0

Ingen kommentarer

Legg en kommentar

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tegn igjen: 3000
captcha